Il territorio fu sicuramente frequentato sin dall’età del bronzo come testimoniavano alcuni monumenti megalitici esistenti nelle campagne circostanti fino a pochi decenni fa. La data di fondazione dell’abitato non è accertata. Diverse sono le ipotesi fra le quali le più accreditate sono quelle degli storici Giacomo Arditi e Cosimo De Giorgi. Il primo fa risalire la nascita al sacco di Lecce operato da Ottone IV di Sassonia nel 1210. I profughi, scampati al saccheggio, fondarono una nuova città dandole il nome di Licyanellus, ossia Piccola Lecce. Tale ipotesi è anche confermata dallo stemma cittadino simile a quello della città capoluogo. Il De Giorgi ritiene invece che la nascita di Lizzanello è conseguenza della distruzione dei vicini casali medievali di Cigliano, Fornello e Scaranzano.
A partire dal XIV secolo il feudo fu assoggettato a vari signori. Cecilia Marescallo, nobile leccese, lo detenne fino al 1335 quando fu ceduto a Guglielmo Garzia. I De Bilancis ne furono feudatari per circa mezzo secolo. Nel XV secolo entrò a far parte della Contea di Lecce e appartenne a Maria d’Enghien che lo vendette nel 1436 alla famiglia Paladini, la quale lo possedette per oltre duecento anni. Ai Paladini succedettero i D’Afflitto, i Chiurlia e infine i Lotti.
